El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2025 fue otorgado a tres científicos por sus descubrimientos fundamentales sobre la tolerancia inmunológica periférica. Mary E. Brunkow y Fred Ramsdell, ambos estadounidenses, junto al japonés Shimon Sakaguchi, compartirán el premio de 11 millones de coronas suecas, equivalentes a 1.2 millones de dólares. El anuncio se realizó el pasado 6 de octubre en el Instituto Karolinska de Estocolmo. Los galardonados identificaron las células T reguladoras, linfocitos especializados que actúan como guardianes del sistema inmunológico.
Estas células evitan que el sistema inmunitario ataque los propios tejidos del organismo. El comité Nobel destacó que sus descubrimientos han sido decisivos para entender cómo funciona el sistema inmunológico. También explicaron por qué no todos desarrollamos enfermedades autoinmunes graves. Olle Kämpe, presidente del Comité Nobel, enfatizó que el trabajo de los tres científicos transformó la comprensión de patologías como la diabetes tipo 1, la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico.
El sistema inmunológico protege al cuerpo de miles de microbios diferentes que intentan invadirlo constantemente. Esta maquinaria compleja requiere distinguir con precisión entre lo propio y lo ajeno. Cuando esta capacidad falla, pueden surgir enfermedades autoinmunes donde el cuerpo ataca sus propios tejidos. Antes de estos descubrimientos se pensaba que la tolerancia inmunológica ocurría casi exclusivamente en el timo. Este órgano situado en la parte superior del abdomen es donde las células T se “educan” para reconocer lo propio y lo ajeno.
Shimon Sakaguchi, de setenta y cuatro años e investigador en inmunología en la Universidad de Osaka, realizó el primer avance crucial en 1995. En aquel entonces, muchos científicos estaban convencidos de que la tolerancia inmunitaria solo se desarrollaba mediante la eliminación de células potencialmente peligrosas en el timo. Este proceso se denominaba tolerancia central. Sakaguchi desafió el paradigma dominante y demostró que el sistema inmunitario era más complejo de lo que se creía.
El investigador japonés descubrió una clase de células inmunitarias hasta entonces desconocida. Identificó células T que expresaban las moléculas CD4 y CD25 en su superficie. A diferencia de las células T ayudadoras convencionales, estas actuaban como moderadoras. Suprimían respuestas inmunes excesivas que podrían atacar tejidos sanos. Así nació el concepto de células T reguladoras, conocidas como Tregs. Estas células actúan como freno natural para mantener el equilibrio inmunológico.
Mary Brunkow, de sesenta y cuatro años y directora de programas en el Institute for Systems Biology de Seattle, trabajaba en paralelo investigando una enfermedad misteriosa. Fred Ramsdell, cofundador de Sonoma Biotherapeutics en San Francisco, colaboraba en estudios con ratones que presentaban síntomas similares. En 2001, ambos equipos convergieron en un descubrimiento clave. Brunkow estudiaba el síndrome IPEX, una rara y mortal enfermedad autoinmune que afecta a niños varones.
El gen FOXP3 funciona como interruptor maestro del sistema de tolerancia inmunológica
Los investigadores estudiaron una cepa específica de ratones llamados “scurfy” que eran particularmente vulnerables a enfermedades autoinmunes. Identificaron una mutación en un gen al que denominaron Foxp3, perteneciente a la familia de factores de transcripción forkhead box. Este gen codifica una proteína de cuatrocientos treinta y un aminoácidos conocida como escurfina. Demostraron que las mutaciones en el equivalente humano de este gen causaban el síndrome IPEX.
El síndrome IPEX, cuyas siglas significan inmunodesregulación, poliendocrinopatía y enteropatía ligada a X, se caracteriza por múltiples manifestaciones autoinmunes. Los pacientes desarrollan diarrea crónica severa cuando células intestinales son destruidas por el sistema inmunológico. También presentan endocrinopatías que afectan glándulas como el páncreas y la tiroides. Manifestaciones cutáneas graves completan el cuadro clínico. La enfermedad puede ser potencialmente mortal en la primera infancia sin tratamiento adecuado.
El gen FOXP3 se localiza en el brazo corto del cromosoma X, específicamente en la región Xp11.23. Esta ubicación explica el patrón de herencia recesivo ligado a X de la enfermedad. Los varones se ven afectados con mucha más frecuencia que las mujeres. En los varones, una sola copia alterada del gen es suficiente para provocar la enfermedad. Se han identificado al menos veintiuna mutaciones diferentes en el gen FOXP3 en personas con síndrome IPEX.
La mayoría de las mutaciones cambian aminoácidos en la región de la proteína que se une al ADN. Otras dan lugar a la codificación de una proteína anormalmente corta y no funcional. Estos cambios resultan en un número reducido o una ausencia total de células T reguladoras. Sin la cantidad adecuada de estas células, el organismo no puede controlar las respuestas inmunitarias. El sistema inmune ataca erróneamente las propias células del cuerpo.
“Sus descubrimientos han sido decisivos para nuestra comprensión de cómo funciona el sistema inmunológico y por qué no todos desarrollamos enfermedades autoinmunes graves. Los hallazgos han impulsado el desarrollo de tratamientos médicos para el cáncer y las enfermedades autoinmunes, varios de los cuales se encuentran actualmente en fase de ensayos clínicos”
Olle Kämpe, presidente del Comité Nobel
En 2003, Sakaguchi completó el círculo al demostrar que FOXP3 es esencial para el desarrollo y función de las células T reguladoras. Los experimentos de su equipo probaron que el gen se expresa de forma específica en las células CD4+ CD25+. Demostraron que si se introducía FOXP3 en células T convencionales, estas adquirían propiedades reguladoras. El gen Foxp3 era suficiente para reprogramar una célula T común en célula T reguladora. Este hallazgo reveló que FOXP3 actúa como el “interruptor maestro” del sistema.
La proteína FOXP3 se encuentra principalmente en el timo, donde se generan las células T reguladoras. Sin embargo, estas células también pueden inducirse en la periferia. Si las células vírgenes T CD4+ son estimuladas en presencia de determinados factores solubles llamados citocinas, pueden expandirse y adquirir función reguladora. Este proceso añade una capa adicional de control contra la autoinmunidad. El concepto de tolerancia inmunológica periférica reveló que existe una segunda línea de defensa en los tejidos del cuerpo.
Más de trescientos ensayos clínicos evalúan terapias basadas en células T reguladoras
Los descubrimientos de los galardonados han tenido un impacto transformador en la medicina. Actualmente existen más de trescientos treinta y ocho ensayos clínicos registrados que intentan modular la actividad de las células T reguladoras. Estos estudios buscan tratar enfermedades autoinmunes como la dermatitis atópica y la enfermedad inflamatoria intestinal. También evalúan aplicaciones en esclerosis múltiple y diabetes tipo 1. El objetivo en estos casos es aumentar la actividad de las células T reguladoras para restaurar la tolerancia inmunológica.
En el campo de los trasplantes de órganos, las células T reguladoras ofrecen nuevas esperanzas. Los investigadores buscan expandir estas células para prevenir el rechazo del injerto. Inducir tolerancia al órgano trasplantado permitiría reducir la dependencia de inmunosupresores. Estos medicamentos tienen efectos secundarios significativos y deben tomarse de por vida. Las terapias basadas en Tregs podrían cambiar fundamentalmente el panorama de los trasplantes.
El tratamiento del cáncer representa otra aplicación prometedora, aunque con un enfoque opuesto. Los tumores son “inteligentes” y se rodean de células T reguladoras para protegerse. Estas células pacificadoras impiden que los linfocitos T citotóxicos ataquen al cáncer. Las nuevas inmunoterapias buscan desactivar temporalmente estas Tregs o bloquear la acción de FOXP3 en el entorno del tumor. Eliminar el escudo protector del cáncer permite que el sistema inmunitario lo destruya. Esta estrategia ha mostrado resultados especialmente prometedores en linfomas.
Para el síndrome IPEX, el único tratamiento curativo potencial es el trasplante de médula ósea. Este procedimiento reemplaza las células madre hematopoyéticas defectuosas por células sanas capaces de producir células T reguladoras funcionales. Sin embargo, la terapia génica emerge como alternativa. Ensayos clínicos de fase 1 están evaluando células T CD4+ sometidas a transferencia génica mediada por lentivirus de FOXP3. Estas células modificadas adquieren la función de célula T reguladora. Los pacientes reciben sus propias células T reprogramadas con un gen FOXP3 funcional.
“Este hallazgo fue un verdadero hito en la inmunología moderna, ya que permitió comprender que las células T reguladoras son esenciales para controlar a los linfocitos autorreactivos y mantener la tolerancia inmunológica. La demostración de que las mutaciones en FOXP3 originan el síndrome IPEX confirmó de manera contundente su papel crítico en el equilibrio inmunológico”
Virginia Rivero, investigadora del CONICET en el Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología
Thomas Perlmann, secretario del comité de medicina, indicó haber hablado con Sakaguchi antes del anuncio. El profesor japonés parecía estar “increíblemente agradecido”. Debido a la diferencia horaria entre Suecia y Estados Unidos, Perlmann no pudo contactar con Brunkow y Ramsdell. Brunkow declaró en conferencia de prensa que fue un honor trabajar en la investigación. Aclaró que su carrera en las ciencias ha cambiado bastante desde que se realizó ese trabajo. Actualmente ya no trabaja en ese campo particular.
Sakaguchi expresó que recibir el Nobel es un honor. Espera que este premio sirva como oportunidad para que el campo se desarrolle aún más. El investigador ha dedicado tres décadas al estudio de las células T reguladoras. Su persistencia en desafiar el paradigma dominante de los años noventa finalmente fue vindicada. Marie Wahren-Herlenius, profesora de reumatología del Instituto Karolinska, señaló que el trabajo abrió un nuevo campo de la inmunología. Hasta que se publicó la investigación del trío, los inmunólogos no entendían la complejidad de cómo el cuerpo diferencia las células extrañas de las propias.
El premio de Medicina es el primero en anunciarse dentro de la temporada anual de los Premios Nobel. Los anuncios continúan en días sucesivos con los premios de Física, Química, Literatura y Paz. El de Economía se entrega la semana siguiente. El año pasado, el Nobel de Medicina fue otorgado a Victor Ambros y Gary Ruvkun por su descubrimiento del microARN. En 2023, Katalin Karikó y Drew Weissman recibieron el galardón por su trabajo en vacunas de ARN mensajero, herramienta crucial para reducir la propagación del covid-19.
Los descubrimientos reconocidos en 2025 demuestran cómo la investigación fundamental transforma la medicina. El trabajo de Sakaguchi, Brunkow y Ramsdell comenzó hace treinta años con preguntas básicas sobre inmunología. Hoy sus hallazgos fundamentan tratamientos que mejoran la vida de millones de personas. La ciencia básica proporciona los cimientos sobre los cuales se construye la medicina del futuro. El reconocimiento del Nobel subraya la importancia de apoyar la investigación curiosa incluso cuando las aplicaciones prácticas no son inmediatamente evidentes.
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