Investigadores de la Universidad Northeastern han logrado desarrollar el primer compuesto sintético de cannabinoides endógenos humanos, eliminando los efectos psicoactivos asociados con las variantes vegetales. El avance promete revolucionar el tratamiento del dolor crónico, procesos inflamatorios y potencialmente algunos tipos de cáncer. El proyecto liderado por el Centro para el Descubrimiento de Fármacos ha demostrado eficacia analgésica en modelos experimentales con ratones.
Diferencia Clave Entre Cannabinoides Exógenos y Endógenos
El descubrimiento se centra en la distinción fundamental entre cannabinoides exógenos y endógenos. Los cannabinoides exógenos como el tetrahidrocannabinol y el cannabidiol provienen de la planta Cannabis sativa y son responsables de los efectos psicoactivos del cannabis recreativo. Por el contrario, los endocannabinoides son sustancias químicas producidas naturalmente por el cuerpo humano que modulan procesos fisiológicos sin generar alteraciones cognitivas.
Spyros Nikas, profesor asociado de investigación en el Centro para el Descubrimiento de Fármacos de Northeastern, explica que estos cannabinoides endógenos modulan respuestas fisiológicas y fisiopatológicas muy amplias. El sistema endocannabinoide regula funciones que incluyen el estado de ánimo, la inflamación y trastornos neurodegenerativos como el Alzheimer y el Parkinson. Los dos principales endocannabinoides identificados son la anandamida y el dos-araquidonoilglicerol.
Estabilidad Metabólica y Selectividad Molecular
El gran desafío en la síntesis de endocannabinoides radica en su fragilidad metabólica. Estas moléculas son degradadas rápidamente por enzimas específicas del organismo, limitando su duración y eficacia terapéutica. El equipo de Northeastern desarrolló una estrategia innovadora para proteger los puntos vulnerables de la molécula, aquellos sitios donde las enzimas degradativas suelen actuar.
La solución implicó incorporar anillos fenílicos en posiciones estratégicas dentro de la cadena farmacofórica del compuesto. Esta modificación estructural protege las zonas críticas mientras mantiene la capacidad de unirse selectivamente a los receptores cannabinoides CB1 y CB2. Alexandros Makriyannis, director del Centro para el Descubrimiento de Fármacos, subraya que la selectividad es fundamental para evitar que el compuesto se una a receptores incorrectos.
“Cuanto más selectivo, mejor. Los receptores CB1 y CB2 ahora pueden reconocer nuestro compuesto mientras simultáneamente bloquean el acceso de las enzimas a los puntos críticos vulnerables. Como resultado, los nuevos endocannabinoides quirales exhiben potencia biológica excepcional y robusta estabilidad metabólica.” — Spyros P. Nikas, Profesor Asociado de Investigación, Centro para el Descubrimiento de Fármacos
Resultados Preclínicos Prometedores en Modelos Animales
El equipo ya ha demostrado la eficacia del endocannabinoide sintético como analgésico en experimentos con ratones. Los resultados indican que el compuesto reduce significativamente la percepción del dolor sin producir los efectos cognitivos asociados con el cannabis tradicional. Sin embargo, Nikas señala que las aplicaciones de los cannabinoides van mucho más allá del alivio del dolor o la alteración del estado de ánimo.
El sistema endocannabinoide desempeña funciones reguladoras en múltiples procesos biológicos. Los receptores CB1 se encuentran principalmente en el sistema nervioso central, donde modulan la liberación de neurotransmisores y afectan la plasticidad sináptica. Los receptores CB2 se expresan predominantemente en células del sistema inmunitario y tejidos periféricos, donde regulan respuestas inflamatorias y la producción de citoquinas proinflamatorias.
Aplicaciones Terapéuticas en Dolor Crónico y Cáncer
Las investigaciones recientes han identificado el potencial anticancerígeno de los cannabinoides endógenos. Estudios preclínicos demuestran que la anandamida y el dos-araquidonoilglicerol pueden inhibir la proliferación celular, inducir apoptosis en células tumorales y reducir la migración celular en varios tipos de cáncer. La expresión elevada de receptores CB1 se ha correlacionado con pronósticos adversos en cánceres de próstata, páncreas, colorrectal y ovario.
El dolor neuropático representa otra área de aplicación prometedora. Este tipo de dolor, causado por daño nervioso asociado con diabetes, infecciones o tratamientos oncológicos, responde pobremente a analgésicos convencionales. Los opioides muestran menos de 20 por ciento de eficacia en estas condiciones. El Centro para el Descubrimiento de Fármacos está desarrollando compuestos cannabinoides como GAT211 que utilizan modulación alostérica positiva para amplificar las señales analgésicas endógenas.
Ventajas Sobre Cannabinoides Sintéticos Tradicionales
Los cannabinoides sintéticos recreativos, como la familia de compuestos JWH, han causado problemas significativos de salud pública. Estos productos químicos poseen mayor afinidad por los receptores cannabinoides que el tetrahidrocannabinol natural, lo que resulta en efectos más potentes y peligrosos. Carecen de cannabidiol, el compuesto que naturalmente contrarresta las propiedades psicoactivas del tetrahidrocannabinol en la planta de cannabis.
El enfoque de Northeastern difiere fundamentalmente al replicar moléculas que el cuerpo produce naturalmente. Los endocannabinoides sintéticos desarrollados por el equipo mantienen el perfil de seguridad de los compuestos endógenos mientras superan su limitación principal: la rápida degradación metabólica. La estrategia de protección molecular permite que estos fármacos mantengan niveles terapéuticos en el organismo durante períodos prolongados.
“Después de la morfina, el cannabis es la mejor forma de reducir el dolor. Y la inflamación, también el cannabis. Los cannabinoides tienen aplicaciones mucho más amplias que simplemente el manejo del dolor.” — Alexandros Makriyannis, Director, Centro para el Descubrimiento de Fármacos
Perspectivas de Desarrollo Clínico Futuro
Los fármacos desarrollados se encuentran actualmente en etapas preclínicas avanzadas. El centro está trabajando en múltiples compuestos que modulan diferentes aspectos del sistema endocannabinoide. Algunos compuestos están diseñados para reducir el apetito y promover la pérdida de peso, abordando obesidad y diabetes. Otros se enfocan en reducir antojos asociados con adicciones.
Makriyannis recibió el premio Pioneer in Medicinal Cannabis Research Award 2024 por su trabajo en el sistema endocannabinoide. Su equipo continúa refinando los compuestos antes de iniciar ensayos clínicos en humanos. El objetivo es desarrollar medicamentos que ofrezcan beneficios terapéuticos sin comprometer la función cognitiva.
Enlaces de Interés
- Northeastern Global News – Comunicado oficial sobre el descubrimiento de cannabinoides sintéticos
- Center for Drug Discovery – Centro de investigación de Universidad Northeastern
- PubMed – Publicación científica sobre análogos de endocannabinoides
- Frontiers in Pharmacology – Sistema endocannabinoide en cáncer y dolor
